miércoles, 10 de octubre de 2012
El sistema nervioso periférico puede ser dividido desde el punto de vista funcional, en dos grandes componentes: el autónomo y el somático. El sistema nervioso somático se caracteriza por ser activado o inhibido voluntariamente y regula funciones, controladas por la conciencia, tales como la postura y locomoción. El sistema nervioso somático se distingue en su sector eferente por inervar la musculatura esquelética, a través de fibras que se originan en la motoneurona alfa del asta anterior de la médula. El neurotransmisor de estas fibras, que se libera en la placa mioneural, es la acetilcolina y los receptores postsinápticos ubicados en la membrana plasmática de la célula muscular son nicotínicos de tipo muscular. Por otra parte, el sistema nervioso autónomo presenta dos divisiones anatómicamente bien diferenciables: la parasimpática (cráneosacra) y la simpática (tóracolumbar). Las fibras eferentes del sector parasimpático emergen del sistema nervioso central a través de ciertos nervios craneanos (tercero, séptimo, noveno y décimo) y de las raíces raquídeas sacras tercera y cuarta (fig.I-1, A). Dichas fibras constituyen las denominadas fibras preganglionares, las cuales hacen sinapsis en los ganglios motores parasimpáticos. Estos ganglios se distribuyen, en general, de manera muy amplia y difusa en las paredes de los órganos inervados. Excepcionalmente, en el sistema parasimpático se pueden detectar ganglios definidos y separados de los tejidos que inervan (ganglios ciliar, pterigopalatino, submandibular y ótico). Tanto las fibras parasimpáticas preganglionares largas como las postganglionares cortas liberan como neurotransmisor a la acetilcolina (fig. I-1, B). Las fibras eferentes del sector simpático salen del sistema nervioso central a través de los nervios raquídeos torácicos y lumbares (fig. I-1, A). Estas fibras preganglionares hacen sinapsis, en su mayor parte, en los ganglios paravertebrales, ubicados a cada lado de los cuerpos vertebrales, constituyendo dos verdaderas cadenas ganglionares. Algunas fibras preganglionares hacen sinapsis en ganglios prevertebrales o en ganglios más cercanos a los órganos a inervar (estómago e intestino) y, en ciertos tejidos, la sinapsis ganglionar ocurre en las paredes de los órganos a inervar, por lo que las fibras postganglionares se denominan “fibras adrenérgicas cortas” (p. ej., útero y conducto deferente). Todas las fibras preganglionares del sector simpático liberan como neurotransmisor a la acetilcolina (fig. I-1, B). La mayoría de las fibras post-ganglionares simpáticas liberan como neurotransmisor a la noradrenalina salvo excepciones (como aquellas que inervan a las glándulas sudoríparas, que liberan acetilcolina, fig. I-1, B). 3 La médula adrenal es un homólogo del ganglio simpático, en la cual en lugar de neuronas se encuentran las células cromafines, que secretan adrenalina o noradrelnalina como hormonas y reciben una inervación colinérgica idéntica a la ganglionar.
FARMACOLOGIA DE LOS SISTEMAS COLINERGICOS NEUROTRANSMISIÓN
COLINERGICA
Biosíntesis
La síntesis de acetilcolina implica la unión de colina con
acetilcoenzima A, reacción catalizada por una enzima específica la colina
acetiltransferasa (o colina acetilasa):
Acetilcoenzima A Colina+ acetiltransferasa Colina =Acetilcolina
+ Coenzima A
Dentro de las terminales nerviosas colinérgicas, esta enzima
se encuentra fijada laxamente a las vesículas sinápticas y, en presencia de
sales en concentraciones fisiológicas, la mayor parte de la misma se solubiliza
y permanece en el citoplasma. La enzima, como toda proteína neuronal, es
sintetizada en los cuerpos de las neuronas colinérgicas y migra a las
terminaciones por transporte axonal anterógrado.
La acetil-CoA, para la síntesis de acetilcolina, se produce
en las mitocondrias a partir de tres fuentes: citrato, piruvato o acetato.
Luego de ser sintetizada, la acetil-CoA difunde al citoplasma para su posterior
unión con la colina.
El otro elemento clave para la síntesis de acetilcolina es
la colina, que proviene predominantemente de fuentes exógenas a la terminal y
es captada por la misma. Así, la mayor producción de colina proviene de la
captación presináptica, la que se obtiene por la propia hidrólisis del
transmisor liberado por el terminal y una menor proporción se origina en
fosfolípidos (fosfatidilcolina). La colina se incorpora a los terminales
presinápticos por un sistema de transporte, sodio y ATP dependiente que se
designa: captación colínica de alta afinidad (Km: 1-5 mM) y es bloqueada por
bajas concentraciones de hemicolinio-3 (0,1 mM). Este proceso sólo opera en las
terminaciones y es el que provee la mayor parte de la colina necesaria para la
síntesis del neurotransmisor. Un proceso de captación colínica de baja afinidad
se describe en cuerpos neuronales y en tejidos y participa en la síntesis de fosfolípidos
que contienen colina. Se bloquea con hemicolinio-3 en altas concentraciones
(10-100 mM).
La colina de captación reciente proviene en su mayor parte
de la hidrólisis de la acetilcolina liberada, por acción de la
acetilcolinesterasa y es selectivamente utilizada para la resíntesis del
transmisor. La máxima capacidad de síntesis de la acetilcolina es similar a la
velocidad máxima de la captación colínica de alta afinidad. En base a éste y
otros argumentos se considera que la captación colínica de alta afinidad es el
sitio regulador (paso limitante) de la síntesis de acetilcolina.
Almacenamiento
Las vesículas sinápticas de las
terminaciones nerviosas colinérgicas son estructuras lúcidas con un diámetro de
300 - 500 nm. Estas vesículas son las unidades “cuánticas” de almacenamiento
del transmisor y contienen proteínas acídicas (vesiculina) y ATP. La
acetilcolina, en parte, ingresa a las vesículas y, en parte, se concentra
(loosely bound: unida laxamente) en la cara externa de las mismas.
Liberación
La llegada al terminal nervioso
del potencial de acción induce la descarga del transmisor al espacio sináptico.
Es conocida la postulación de Katz sobre liberación “cuántica”del
neurotransmisor. En condiciones basales (fuera de los períodos de estimulación nerviosa)
en la placa mioneural, se detectan los llamados “potenciales de placa
miniaturas” que corresponden a eventos de despolarización mínimos provocados
por la liberación desde la terminación colinérgica de unos pocos “paquetes” o
“cuanta” del transmisor, que no alcanzan para provocar una despolarización
propagada en la placa. A este tipo de liberación de acetilcolina se la
denomina: liberación espontánea. La llegada del impulso nervioso a la
terminación lleva a la liberación sincronizada de numerosas vesículas
(liberación inducida), los eventos de despolarización postsinápticos se suman y
se produce el potencial de placa motora que se propaga luego a la fibra generando
la contracción muscular.
Se estima que cada potencial de
placa miniatura está compuesto por unos 1.000 eventos elementales de
combinación de moléculas de acetilcolina y receptores nicotínicos de la placa.
Varios cientos (un múltiplo) de potenciales miniatura sincronizados generan un
potencial de placa completo. La vesícula, luego del ingreso transiente de Ca ++
y al activarse proteínas contráctiles del citoesqueleto, se adosa a la membrana
de la terminación y descarga su contenido íntegro al espacio sináptico
(cuanta). La demostración de la liberación exocitótica no es definitiva, pero
hay evidencias directas morfológicas(obtenidas con procedimientos de
criofractura, imágenes en omega, etc.) y bioquímicas (se libera la proteína
acídica vesiculina) y, también, indirectas, ya que, al abrirse el poro a través
del cual se descarga el transmisor, las vesículas se cargan con elementos
presentes en el espacio sináptico (peroxidasa, toxina tetánica) que pueden ser
luego demostrados en el interior del nervio colinérgico en las vesículas de
endocitosis. Este proceso es un verdadero "reciclaje" del organoide
de almacenamiento. Las vesículas de endocitosis transportan por flujo axonal
retrógrado los compuestos internalizados hasta los cuerpos (somas) neuronales
donde pueden seguir diversos caminos (transporte transináptico a terminales
aferentes en el caso de la toxina tetánica, degradación por lisosomas, etc.).
El calcio está involucrado de manera fundamental en el
proceso de liberación y su entrada a la terminación a través de un canal
operado por voltaje (influjo transiente de Ca ++) es una etapa fundamental
entre la despolarización del terminal nervioso y la descarga del transmisor
(acoplamiento estímulo-secreción o estímulo-liberación). Quienes desestiman la
liberación de acetilcolina por exocitosis, tienden a explicar la liberación
cuántica a través de un canal compuerta (gated chanel): el ingreso voltaje
dependiente del Ca++ al terminal abriría la compuerta por un período finito de
tiempo, permitiendo la liberación “cuántica” de acetilcolina citosólica al
espacio sináptico. En cuanto a la acción de fármacos sobre este proceso, la
toxina botulínica bloquea el mecanismo de liberación. Algunos antibióticos
(neomicina, estreptomicina, tetraciclinas) son capaces de disminuir la
liberación de acetilcolina lo que debe tenerse muy en cuenta ya que potencian (por
disminuir la concentración del transmisor en la biofase) la acción de las
drogas curarizantes, esto es, de los bloqueantes del receptor nicotínico.
Terminación de acción
La neurotransmisión colinérgica concluye con la inactivación
biológica de la acetilcolina. Esta se produce por hidrólisis, catalizada por la
acetilcolinesterasa, con producción de colina (prácticamente sin acción sobre
el receptor), que se reincorpora por captación de alta afinidad para ser
reutilizada en la síntesis de acetilcolina y ácido acético.
RECEPTORES COLINÉRGICOS
Farmacológicamente, se subdivide a los receptores
colinérgicos en muscarínicos y nicotínicos. Esta clasificación, postulada
originariamente por Henry Dale, se basa en el análisis de las respuestas de
ciertos agonistas y antagonistas colinérgicos en relación a las distintas
acciones farmacológicas promovidas por dos agentes colinérgicos naturales: la
muscarina y la nicotina.
RECEPTORES Y EFECTORES MUSCARÍNICOS
La muscarina es un alcaloide que se obtiene del hongo venenoso
Amanita muscaria. Este compuesto natural posee la propiedad de desencadenar
acciones parasimpaticomiméticas por interactuar específicamente con ciertos
receptores sobre los cuales también actúa la acetilcolina. Las acciones de la
muscarina reciben el nombre de acciones muscarínicas y los receptores
correspondientes se denominan muscarínicos.
La muscarina, pilocarpina, metacolina y el carbacol son
algunos de los agentes colinérgicos que poseen la propiedad de estimular los
receptores muscarínicos.
Receptores muscarínicos
Anatómicamente, los receptores muscarínicos se encuentran
en:
- Los efectores autonómicos con inervación parasimpática
(músculo liso, corazón y glándulas).
- Ciertos tejidos que no poseen inervación colinérgica (el
endotelio vascular carece de inervación parasimpática, pero presenta una alta
densidad de receptores muscarínicos).
- Los ganglios autonómicos (simpáticos y parasimpáticos).
- Neuronas del SNC (corteza, núcleo caudado, putamen, etc.).
- Ciertas terminaciones nerviosas autonómicas simpáticas y
parasimpáticas (como receptores presinápticos inhibidores, que actúan modulando
la liberación del neurotransmisor correspondiente).
- La célula cromafín.
Los estudios de clonado molecular han identificado 5
subtipos de receptores muscarínicos, pero sólo 3 de ellos pueden ser
discriminados en la actualidad por estudios farmacológicos (empleando agonistas
y antagonistas) y de binding: los denominados M1, M2 y M3 (tabla 1).
Los diferentes subtipos de receptores muscarínicos están
constituidos por las correspondientes proteínas que se ubican en las membranas
plasmáticas donde se expanden en forma típica con 7 pasos transmembrana (fig.
1). Estos receptores son parte de una gran familia de receptores, los cuales
transducen sus señales celulares a través de proteínas Gi. Los receptores M1 y
M3 se acoplan activando la fosfolipasa C con la consecuente hidrólisis del
fosfatidilinostitol difosfato y la producción de los segundos mensajeros IP3 y
DAG (tabla 1). Los receptores M2 se acoplan inhibiendo la actividad de la
adenililciclasa o promoviendo la apertura de los canales de K+ (este último
mecanismo se observa a nivel de las células marcapasos del nodo sinoauricular).
Efectores y efectos muscarínicos
En la tabla 2 se resumen las respuestas de diferentes
tejidos efectores luego del estímulo de receptores muscarínicos.
RECEPTORES Y EFECTORES NICOTINICOS
La nicotina, principio activo de la Nicotiana tabacum es un
alcaloide natural que desencadena acciones farmacológicas estimulantes a nivel
de los ganglios autonómicos y en la placa mioneural estriada. La nicotina
carece de afinidad por los receptores muscarínicos, habiendo recibido los
sitios específicos de interacción del agonista con la célula efectora la
denominación de receptores nicotínicos. La nicotina, el dimetilfenilpiperazinio
(DMPP) y la acetilcoïna son ejemplos de agonistas nicotínicos.
Anatómicamente, los receptores nicotínicos se encuentran en:
- Placa mioneural (en la membrana postsináptica de
terminales nerviosas motoras provenientes de las motoneuronas alfa).
- Placa terminal (membrana plasmática de fibras intrafusales
del huso neuromuscular, que recibe inervación de las motoneuronas gamma).
- Ganqlios autonómicos (a nivel del soma y dendritas de las
neuronas noradrenérgica y colinérgica).
- Célula cromafin de la médula adrenal.
- Neuronas del SNC (por ejemplo: en la neurona de Renshaw de
la médula espinal que recibe la inervación colateral recurrente de las
motoneuronas alfa y en autoreceptores de las terminaciones dopaminérgicas de la
vía nigro-estriatal).
- Ciertas terminaciones nerviosas colinérgicas y
noradrenérgicas (como receptor presináptico facilitador de la liberación del
neurotransmisor correspondiente).
POTENCIA DE ACETILCOLINA A NIVEL DE AMBOS TIPOS DE
RECEPTORES
Si bien los receptores muscarínicos y nicotínicos responden
al mismo neurotransmisor, la acetilcolina, farmacológicamente no poseen el mismo
grado de afinidad relativa hacia ella. En otras palabras, la potencia relativa
de la acetilcolina para activar al receptor muscarínico difiere notoriamente de
aquella necesaria para activar al receptor nicotínico. En este sentido:
“La afinidad de la acetilcolina por el receptor muscarinico
es muchi ayor que para el receptor nicotínico”
Esto implica que concentraciones bajas en biofase activarán
selectivamente a los receptores muscarínicos generando respuestas
parasimpaticomiméticas exclusivamente. Esto se puede ejemplificar a través de
un antiguo y clásico experimento realizado originariamente por Dale en el gato
(fig. 2):
1) La administración intravenosa de acetilcolina (5 mg)
produce una marcada bradicardia e hipotensión arterial producto de los efectos
muscarínicos de la acetilcolina sobre el nódulo sinusal y el endotelio
vascular, respectivamente (fig. 2 y 3).
2) La administración de atropina (0,5 a l mg), previamente a
una segunda inyección de acetilcolina, bloquea totalmente los efectos de ésta,
al antagonizar los receptores muscarínicos. Esto se visualiza en dicho
experimento por la ausencia de bradicardia e hipotensión consecutiva a la
administración de acetilcolina (fig. 2). Ahora bien, si uno busca revertir el
antagonismo competitivo promovido por la atropina a nivel de los receptores
muscarínicos, incrementando 1.000 veces la dosis de acetilcolina (5 mg), se
produce un efecto opuesto al esperado: la respuesta, en este caso, es una
marcada hipertensión arterial compuesta por un pico hipertensivo brusco y de
baja latencia seguido de otro menos pronunciado y más estable (fig. 2).
La explicación de este fenómeno radica en que la
administración de una dosis elevada de acetilcolina produjo la activación de
losreceptores nicotínicos de los ganglios autonómicos. Esto desencadena una
descarga masiva y sincrónica de noradrenalina, que determina la aparición de la
respuesta hipertensiva aguda. El pico hipertensivo ulterior, de aparición más
lenta y duración sostenida, es el resultado de la activación del músculo liso
vascular por catecolaminas adrenales segregadas por acción directa de la
acetilcolina sobre los receptores colinérgicos nicotínicos del tejido cromafin.
En síntesis, este experimento pone de relieve la notoria
diferencia de sensibilidad a la acetilcolina exógena que presenta el receptor
muscarínico con respecto al nicotínico y, además, que para manifestarse los
efectos de este último por la administración intravenosa de acetilcolina deben
bloquearse previamente los primeros con atropina.
AGONISTAS COLINERGICOS
Las drogas que producen acciones farmacológicas
caracterizadas fundamentalmente por su similitud a las observadas por la
activación del sistema parasimpático pueden clasificarse, de acuerdo al
mecanismo de acción en:
-Estimulantes colinérgicos de acción directa.
-Estimulantes colinérgicos de acción indirecta (inhibidores
de las colinesterasas).
ESTIMULANTES COLINERGICOS DE ACCION DIRECTA
Los estimulantes colinérgicos de acción directa sobre los
receptores nicotínicos y/o muscarínicos se pueden subdividir, en base a su
estructura química (tabla 3).
Los ésteres de la colina (agonistas nicotínicos y
muscarínicos) presentan en sus moléculas un grupo amonio cuaternario que les
otorga un estado de ionización permanente con pobre solubilidad en lípidos y
prácticamente nula penetración en sistema nervioso central. La sensibilidad de
los ésteres a ser hidrolizados por las colinesterasas es variable. La
acetilcolina es la más sensible y sus efectos, luego de la administración
intravenosa, se prolongan pocos segundos. La metacolina es aproximadamente 3
veces más resistente a la acción enzimática y el carbacol y betanecol son
completamente resistentes a la hidrólisis. Por otro lado, la potencia agonista
sobre los receptores nicotínicos disminuye en los ésteres con un grupo ß-metilo
(metacolina y betanecol). Actualmente, el empleo de los ésteres de la colina en
terapéutica es prácticamente nulo.
Los alcaloides pilocarpina y nicotina son derivados
terciarios, mientras que la muscarina es una amina cuaternaria. De los
derivados sintéticos, la oxotremorina presenta 2 nitrógenos terciarios y el
DMPP presenta 1 nitrógeno cuaternario. La muscarina, alcaloide de diversos
hongos, entre ellos la Amanita muscaria, a pesar de absorberse pobremente en el
tubo digestivo, es tóxica luego de su ingesta.
La muscarina, pilocarpina (alcaloide que se obtiene de las
hojas del Pilocarpus jaborandi) y la oxotremorina presentan actividad
agonística exclusiva sobre los receptores muscarínicos.La nicotina y el DMPP
son agonistas selectivos de los receptores nicotínicos.
De los alcaloides y ésteres de la colina, sólo la pilocarpina
y la metacolina se emplean en terapéutica o como medio de diagnóstico:
- La pilocarpina:
· Para el tratamiento del glaucoma agudo de ángulo estrecho,
bajo la forma de gotas y para el glaucoma de ángulo abierto en gotas o en una
formulación de liberación programada que se coloca en el saco de la conjuntiva.
· Como test del sudor, aplicada por iontoforesis, para el
diagnóstico de la enfermedad fibroquística.
-La metacolina, para pruebas funcionales respiratorias (test
de la metacolina).
ESTIMULANTES COLINERGICOS DE ACCION INDIRECTA
Los estimulantes colinérgicos de acción indirecta son los
inhibidores de las colinesterasas, que constituyen un grupo heterogéneo de
fármacos con la propiedad de antagonizar la hidrólisis de la acetilcolina,
provocando incrementos en la intensidad y duración de sus efectos.
Para entender adecuadamente el mecanismo de acción de
algunas drogas anticolinesterásicas, es importante tener presente
detalladamente la secuencia bioquímica de la hidrólisis de la acetilcolina.
Tipos de colinesterasas
La acetilcolinesterasa es la enzima encargada de la
inactivación biológica de la acetilcolina, a quien hidroliza, originando colina
y ácido acético. La colina posee una potencia vasodilatadora 100.000 veces
menor que la acetilcolina. Esta enzima es altamente específica para la
acetilcolina.
La acetilcolina también puede ser biotransformada por la
enzima denominada butirilcolinesterasa o pseudocolinesterasa o
acilcolinesterasa que, a diferencia de la acetilcolinesterasa, no se ubica selectivamente
a nivel de las sinapsis colinérgicas, sino que se encuentra ampliamente
difundida en el organismo (plasma, hígado, glía, etc.). Esta enzima es poco
específica, hidroliza numerosos ésteres de colina (entre ellos, el curarizante
succinilcolina), la acetilcolina no es sustrato preferencial y, además,
hidroliza ésteres no formados por colina, como algunos anestésicos locales (por
ejemplo, procaína).
Hidrólisis de la acetilcolina
La hidrólisis de la acetilcolina se lleva a cabo en tres
etapas sucesivas:
1) Formación del complejo enzima-sustrato
Estudios experimentales indican que la enzima
acetilcolinesterasa posee dos sitios activos que se relacionan con los
sustratos:
La cabeza catiónica se une al sitio aniónico de la
colinesterasa.
· El sitio esterásico, donde se produce la hidrólisis, está
compuesto, a su vez por dos subsitios:
Subsitio ácido.
Subsitio básico, nucleofílico, el cual se une al subsitio
ácido por un puente de hidrógeno, aumentando su actividad nucleofílica y, de
esta manera, favoreciendo que reaccione con el grupo carbonio de la
acetilcolina.
2) Liberación de la colina
Luego de la unión de la acetilcolina se produce la
liberación de la colina, quedando la enzima acetilada.
3) Regeneración de la colinesterasa
La adición de agua permite la formación de ácido acético y
la recuperación de la enzima intacta, con posibilidades de reanudar el ciclo de
hidrólisis.
INHIBIDORES DE LAS COLINESTERASAS (ANTICOLINESTERASAS)
Por su mecanismo de acción, estos agentes pueden
clasificarse de la siguiente manera:
Inhibidores irreversibles de la colinesterasa (fig. 4, B)
La colinesterasa puede ser inhibida en forma irreversible
por medio de una serie de fármacos denominados órganofosforados (fig. 5, A). La
mayoría se emplean como insecticidas y sólo el ecotiofato y el malatión tienen
aplicación médica.
Se caracterizan por unirse exclusivamente al grupo
esterásico de la acetilcolinesterasa para formar el producto intermedio enzima
fosforilada (fig. 5, B). La incorporación de agua para regenerar la enzima no
ocurre en condiciones biológicas, debiéndose esperar la biosíntesis de la
proteína enzimática para observarse la recuperación de la capacidad
hidrolítica.
Estos fármacos son muy liposolubles (excepto el ecotiofato);
se absorben fácilmente por piel, intestino, conjuntiva y pulmón y se
distribuyen en forma generalizada alcanzando el SNC. De allí, el riesgo de
intoxicación para el hombre cuando se los emplea como insecticidas. El
ecotiofato se caracteriza por presentar una acción muy prolongada (alrededor de
100 horas) cuando se lo emplea tópicamente en el ojo para el tratamiento del
glaucoma de ángulo estrecho. El malatión se emplea como pediculicida.
Los órganofosforados son metabolizados por la acción de un
grupo de enzimas denominadas fosforilfosfatasas. También ciertas esterasas
intervienen en la degradación de los mismos.
Inhibidores reversibles de las colinesterasas
Mecanismos de acción
ANTICOLINESTERASICOS QUE NO SON SUSTRATOS DE LA ENZIMA
Estos inhibidores actúan por dos mecanismos diferentes:
- El tetraetilamonio se combina reversiblemente sólo con el
grupo aniónico de la enzima.
-El edrofonio se une reversiblemente tanto al grupo aniónico
como al nitrógeno (por puentes de hidrógeno) del grupo esterásico.
ANTICOLINESTERASICOS QUE SUFREN HIDROLISIS ENZIMATICA
La fisostigmina y la neostigmina (ProstigminNR) son los
fármacos más importantes de este grupo.
Esencialmente, el proceso de interacción de estas drogas y
la acetilcolinesterasa es idéntico al descripto para la acetilcolina (fig. 4,
A). En efecto, las tres etapas mencionadas (formación del complejo enzima
sustrato, liberación de uno de los productos de hidrólisis y regeneración de la
enzima por incorporación de agua, con pérdida del otro producto de la
hidrólisis) se llevan acabo. La diferencia entre la hidrólisis del
neurotransmisor colinérgico y estos agentes estriba en la velocidad del paso
final:
- La vida media de la colinesterasa acetilada es de
aproximadamente 40 microsegundos.
- La vida media de la colinesterasa unida a la parte ácida
de la fisostigmina o neostigmina está en un orden superior a los 30 minutos.
Consecuentemente, la enzima no está en condiciones de actuar
hasta que no se regenera y, de esta manera, la fisostigmina y la neostigmina
inhiben la acción de las colinesterasas.
Diferencias entre fisostigmina y neostigmina
La fisostigmina también se denomina eserina. Es un alcaloide
que se obtiene de la semilla (haba de Calabar) del Physostigma venenosum. Se
caracteriza por ser un derivado de nitrógeno terciario, que le permite
atravesar las barreras biológicas más fácilmente que a la neostigmina, derivado
semisintético de amonio cuaternario.
En dosis terapéuticas la efectividad de la neostigmina para
incrementar las respuestas colinérgicas es mayor en la unión neuromuscular
esquelética que en los tejidos efectores autonómicos. No provoca efectos a
nivel del SNC por su dificultad para atravesar la barrera hematoencefálica.
Además, el grupo amonio cuaternario le otorga propiedades estimulantes directas
sobre los receptores nicotínicos, evidentes a nivel de la placa mioneural.
Farmacocinética
- Absorción: La fisostigmina se absorbe rápidamente ya sea
de la luz intestinal como de la superficie mucosa conjuntival.
La neostigmina se absorbe con gran dificultad por la
presencia del grupo amonio cuaternario. De allí que la dosis por vía oral (30
mg) sea superior a las parenterales (0,5 a 2 mg).
- Distribución: Es generalizada para los derivados
terciarios, mientras que los derivados del amonio cuaternario no ingresan
prácticamente al SNC.
- Metabolismo y excreción: La fisostigmina y la neostigmina
se biotransforman por medio de las colinesterasas y se eliminan por orina.
Acciones y efectos farmacológicos principales
Ojo
Las respuestas a nivel ocular por aplicación tópica de los
anticolinesterásicos reversibles (fisostigmina principalmente) son:
- Miosis
- Espasmo de la acomodación.
- Hiperemia conjuntival.
La miosis tiene una duración mayor que el espasmo de los músculos
ciliares. La reabsorción del humor acuoso se ve favorecida y la presión
endoocular disminuye, con mayor intensidad en los pacientes con glaucoma de
ángulo estrecho.
Aparato digestivo
La neostigmina es el agente más estudiado sobre el aparato
digestivo. Esta droga aumenta la intensidad de las contracciones en esófago,
estómago e intestino. También promueve mayor secreción de jugo gástrico.
El incremento del peristaltismo a nivel intestinal, con
progresión de su contenido, hacen a la neostigmina la droga de elección en el
íleo paralítico no obstructivo (siempre y cuando se esté seguro de la no
existencia de obstrucción).
Placa mioneural
Ambos efectos permiten provocar un incremento de la fuerza
de contracción y constituyen la base de la acción anticurare de esta droga.
Aparato cardiovascular
Bradicardia, que produce menor descarga sistólica, con
hipotensión.
Indicaciones terapéuticas
Las principales son el íleo paralítico, SIEMPRE Y CUANDO SE
ESTE SEGURO DE LA NO EXISTENCIA DE OBSTRUCCION (neostigmina), glaucoma
(fisostigmina, ecotiofato), miastenia gravis (neostigmina, piridostigmina),
intoxicación atropínica (fisostigmina), pediculosis (malatión).
REACTIVADORES DE LAS COLINESTERASAS
Existen una serie de agentes que tienen la propiedad de
unirse (por medio de un grupo químico oxima) al fósforo de los órganofosforados
ubicados en el sitio esterásico de la colinesterasa (fig. 5, D). El complejo
oxima-fosfato es liberado con cierta facilidad y, de esta manera, se regenera
la enzima. Entre los agentes reactivadores se encuentran: la pralidoxima (PAM;
Contration NR , fig. 5, C) y la diacetilmonoxima (DAM). Pueden emplearse en el
tratamiento de la intoxicación por órganofosforados o como preventivos, en
individuos que van a estar en contacto con los anticolinesterásicos
irreversibles (fumigaciones en agricultura).
BLOQUEANTES MUSCARINICOS
CONCEPTOS GENERALES
Los receptores muscarínicos para la acetilcolina, tanto los
ubicados en el SNC como los que se localizan fuera de él, son pasibles de ser
bloqueados específicamente por drogas denominadas anticolinérgicas
antimuscarínicas. También reciben el nombre de atropínicos por ser el alcaloide
atropina el fármaco patrón de este grupo de drogas.
Los receptores muscarínicos que se encuentran fuera del SNC
se hallan:
- A nivel de las células efectoras autonómicas (músculo
liso, músculo cardíaco, glándulas exocrinas y algunas endocrinas). Estos
receptores musacrínicos son los de mayor relevancia funcional, por lo tanto, su
bloqueo medicamentoso promueve modificaciones fisiológicas que se deben conocer
en detalle.
- A nivel de los ganglios simpáticos se describen receptores
muscarínicos que participan en el funcionamiento de la neurona ganglionar. Se
ubican receptores de este tipo en la propia célula ganglionar y en la neurona
intercalar dopaminérgica. E1 bloqueo de estos receptores por las drogas
antimuscarínicas, constituye un hecho farmacológico de relevancia menor que el
observado a nivel de los tejidos efectores autonómicos.
En general, la administración terapéutica de los fármacos
bloqueantes de los receptores muscarínicos se efectúa con la intención de
modificar el funcionamiento de alguna estructura orgánica definida (por
ejemplo, actividad contráctil intestinal o del músculo pupiloconstrictor). Pero
la distribución del fármaco lo lleva a bloquear, además, receptores en otras
regiones. Una droga antimuscarínica que tenga propiedades lipofílicas actuará
no sólo en la periferia sino también en el SNC. Por lo tanto, la aparición de
efectos colaterales indesables es frecuente con el empleo de algunos de estos
fármacos. De este manera, el ideal en terapéutica, que es el manejo de drogas
de acción selectiva sobre un único tejido efector, estuvo y está aún lejos de
serlo. No obstante, se ha avanzado significativamente; mencionemos, por
ejemplo, la obtención de derivados del amonio cuaternario que prácticamente no
atraviesan la barrera hematoencefálica, no actuando sobre el SNC.
Todos los fármacos atropínicos actúan por un mecanismo de
bloqueo competitivo de los receptores muscarínicos.
Los efectos farmacológicos de las drogas bloqueantes de los
receptores se producen cuando se pone en evidencia la capacidad antagónica de
los mismos frente a un agonista. En la práctica este fenómeno antagónico puede
observarse:
- En forma inmediata a la administración del fármaco.
- En forma mediata a dicha administración.
Efectos inmediatos
En esta situación los efectos desencadenados indican que
previamente a la administración del fármaco existía una actividad agonista
manifiesta, a la cual se antagoniza (por ejemplo: se favorece la relajación del
músculo liso gastrointestinal con los atropínicos, cuando, en el momento de
llegar estos fármacos al citado músculo, existía contracción por estímulo
muscarínico).
Las actividades agonistas de los neurotransmisores dependen
de su 1iberación al espacio sináptico. Cuando su liberación, en un determinado
órgano, se realiza con una frecuencia que desencadena respuestas
permanentes(liberación tónica),se observan allí, precisamente, los efectos
inmediatos de las drogas bloqueantes correspondientes.
Efectos mediatos
Por otro lado, los efectos mediatos de las drogas
bloqueantes significan que en determinados momentos y en algún tejido u órgano
se produce la descarga, o un incremento de ella, del neurotransmisor, el que
encuentra en mayor o menor grado ocupados a los receptores correspondientes y
la respuesta esperada no se produce o es de menorintensidad. Por ejemplo, el
efecto de la inhibición de la micción favorecida por los bloqueantes
muscarínicos: la micción se produce a través del reflejo que promueve
sincrónicamente la contracción del detrusor vesical y la relajación del
esfinter vesical; la atropina y derivados bloquean los receptores muscarínicos
del detrusor y, entonces, la acetilcolina liberada en el momento del reflejo
encuentra los receptores más o menos ocupados por el antagonista y la respuesta
contráctil no se produce o es de menor intensidad.
Desequilibrio del sistema vegetativo por bloqueo de uno de
ellos
A nivel de los tejidos efectores podemos encontrar, en
muchos de ellos, una doble inervación autonómica (simpática y parasimpática). A
su vez, es frecuente verificar en tales efectores una actividad tónica de ambos
sistemas vegetativos. La respuesta de los órganos correspondientes será la
resultante del equilibrio dinámico de ambos estímulos, muchas veces (pero no
siempre) opuestos.
El empleo de antagonistas no sólo produce efectos propios
del bloqueo de los receptores correspondientes sino que, además, provoca un
desequilibrio en favor del sistema no afectado y, por lo tanto, un predominio
de este último, que se suma a la manifestación de los efectos del bloqueo.
CLASIFICACION DE LOS BLOQUEANTES MUSCARINICOS NO SELECTIVOS
Las drogas con propiedades antagónicas competitivas sobre
los receptores muscarínicos pueden ser de origen natural, semisintético o
sintético. En la tabla 4 se presentan los ejemplos más importantes de cada uno
de los grupos.
ALCALOIDES NATURALES (atropina y escopolamina)
Los alcaloides con propiedades bloqueantes de los receptores
muscarínicos se encuentran en distintos vegetales, especialmente en la familia
de las Solanáceas:
- Atropa belladonna: sus hojas aportan la l-hiosciamina. En
el momento de la extracción se produce un viraje del 50 % de las moléculas de
la forma levógira a la dextrógira constituyéndose la dl-hiosciamina o atropina.
- Datura stramonium: sus hojas también presentan
l-hiosciamina.
- Hyosciamus niger: sus hojas aportan l-hiosciamina y
l-hioscina (escopolamina). A este planta también se la denomina beleño.
- Scopolia carniolica: de sus rizomas se obtiene
l-hiosciamina y escopolamina.
Propiedades químicas
Los alcaloides mencionados son ésteres orgánicos, por
combinación de un ácido aromático, el ácido trópico, con bases orgánicas
complejas: tropina o escopina. La escopina difiere de la tropina solamente por
la presencia de un puente de oxígeno entre los carbones 6 y 7. Precisamente,
este puente de oxígeno es la única diferencia química entre atropina y
escopolamina.
Mecanismo de acción
La atropina y la escopolamina producen un bloqueo de tipo
competitivo de los receptores muscarínicos. Esto indica que con el incremento
de la concentración del agonista (acetilcolina o agentes
parasimpaticomiméticos) podemos producir el desbloqueo. La representación de
las respuestas en función del logaritmo de las dosis del agonista (curvas
dosis-respuesta) permite visualizar el progresivo desvío paralelo a la derecha
provocado por la atropina o derivados a medida que se aumenta la dosis del
bloqueante competitivo (fig. 6).
Aparente bloqueo no competitivo en casos clínicos
En el ser humano, cuando se administra un fármaco bloqueante
competitivo de receptores que son activados por un determinado
neurotransmisor,se puede observar que el bloqueo se comporta biológicamente
como no superable. Esto se debe a que la cantidad liberada de un
neurotransmisor tiene un límite más allá del cual no puede incrementarse y, por
lo tanto, no alcanza para competir con dosis de bloqueantes superiores a
determinados valores.
A nivel colinérgico muscarínico esta eventualidad tiene
importancia médica. Si se emplea atropina o un derivado en altas dosis (o
tóxicas) se puede provocar un bloqueo completo de las respuestas muscarínicas.
Para contrarrestar esta situación se debe tratar de incrementar la
concentración de acetilcolina en biofase; para ello lo más eficaz es la
inhibición de la enzima acetilcolinesterasa por medio de anticolinesterásicos.
E1 incremento de acetilcolina así provocado puede o no ser suficiente para
producir un desbloqueo total.
Acciones y efectos farmacológicos
Las acciones y efectos farmacológicos de los fármacos
anticolinérgicos antimuscarínicos son cualitativamente iguales. De allí que se
describirán los correspondientes al fármaco patrón, la atropina, indicándose
para los restantes las diferencias cuantitativas con ella.
Ojo
Los sitios en que existen receptores muscarínicos son el
esfínter circular del iris y el músculo ciliar (fig. 7). Los efectos de la
atropina a este nivel tienen gran importancia terapéutica:
- En el músculo circular del iris o músculo
pupiloconstrictor. Aquí existen fibras provenientes del ganglio ciliar, que
liberan acetilcolina, la cual provoca pupiloconstricción o miosis. Los
atropínicos producen bloqueo de receptores que estén estimulados previamente a
su llegada y, por lo tanto, disminuyen la pupiloconstricción, aumentando la
apertura pupilar (midriasis). Si se tiene en cuenta que el músculo
pupilodilatador recibe inervación simpática con liberación de noradrenalina, el
bloqueo muscarínico promueve, además, un desequilibrio a favor de la
pupilodilatación o midriasis. La apertura pupilar (A.P.) es un cociente entre
la función noradrenérgica (NA) y la colinérgica (AC):
AP=NA/AC
- Músculo ciliar: También recibe fibras originadas en el
ganglio ciliar. La función colinérgica es la acomodación del cristalino para la
visión cercana. La acomodación se debe a que la contracción de los músculos
ciliares disminuye la separación entre ellos y el cristalino, y por lo tanto la
zónula de Zinn (fibras conectivas que unen a los músculos ciliares y el
cristalino) pierde su tirantez permitiendo que el cristalino adquiera una forma
más esférica, favoreciendo el ángulo de refracción para la visión cercana. Si
se bloquean los receptores muscarínicos, se inhibe la posibilidad de
acomodación, por parálisis de los músculos ciliares (ciclopejía).
En resumen, en el ojo los atropínicos producen midriasis y
ciclopejía. Con dosis de 0,5 mg de atropina por vía general no se obtienen
respuestas oculares manifiestas; la administración de escopolamina en tales
dosis, por el contrario, produce efectos marcados.
La aplicación local de atropina o de escopolamina se
manifiesta con respuestas (midriasis y ciclopejía) prolongadas (7 a 12 días).
Los fármacos midriáticos simpaticomiméticos se diferencian
de los atropínicos en que no producen ciclopejía.
En pacientes que sufren de glaucoma de ángulo estrecho, la
acción midriática desencadena un incremento de la presión intraocular. Esto no
ocurre en personas normales y es muy raro observarlo en pacientes con glaucoma
de ángulo abierto.
Aparato digestivo
El aparato digestivo recibe inervación autonómica doble:
colinérgica y adrenérgica.
A nivel gastrointestinal existen evidencias de la presencia
de otros componentes neurovegetativos, como las fibras purinérgicas. E1 bloqueo
de los receptores muscarínicos produce modificaciones más o menos intensas
según las regiones y aspectos funcionales considerados:
- Secreción salival: Es muy sensible a la inhibición
promovida por los fármacos antimuscarínicos. La sequedad de boca se hace muy
marcada dificultándose la deglución y la conversación.
- Secreciones gástricas: En términos generales, las drogas
atropínicas, en dosis terapéuticas, no disminuyen marcadamente la secreción
gástrica. Con dosis superiores al miligramo, la atropina inhibe (pero no en
forma total) la secreción del estómago en sus fases psíquica y gástrica. Tales
dosis, provocan indefectiblemente sequedad de boca, taquicardia, disturbios
visuales, etc. Disminuye más la secreción de volumen que la de ácido. La
duración de la inhibición es menor que la observada en la secreción salival. La
atropina reduce, sin llegar a abolir, los estímulos secretorios de la
histamina, cafeína o alcohol; el bloqueo es completo cuando la secreción es
estimulada por ésteres de la colina o pilocarpina.
- Otras secreciones digestivas: Las secreciones digestivas
pancreáticas, biliar o entérica son muy poco afectadas por los atropínicos.
- Motilidad gastrointestinal: Ha sido comprobado tanto en
individuos sanos como en pacientes con enfermedad gastrointestinal, que los atropínicos
en dosis terapéuticas desencadenan una inhibición de la motilidad en estómago,
duodeno, yeyuno, íleon y colon.
Esta acción se manifiesta tanto sobre la intensidad y
frecuencia de las contracciones como sobre el tono y la actividad peristáltica.
Aparato cardiovascular
La inervación parasimpática a nivel cardiovascular tiene
relevancia funcional en corazón (aurículas y nodo aurículoventricular
exclusivamente), donde en el nódulo sinusal promueve, por liberación tónica de
acetilcolina, disminución de la frecuencia cardíaca. La atropina desencadena
modificaciones de la frecuencia cardíaca: en dosis de 0,5 mg puede observarse,
paradójicamente, una bradicardia leve por estímulo en SNC de neuronas vagales;
con el incremento de la dosis sobreviene el bloqueo de los receptores
muscarínicos del nódulo sinusal, manifestándose una taquicardia moderada (90 –
130 latidos por minuto), más evidente en pacientes jóvenes. Los niños y
ancianos tienen menor tono vagal y la respuesta atropínica es pequeña.
La escopolamina se diferencia de la atropina en que estimula
con mayor intensidad a los centros vagales. Por lo tanto, la bradicardia
inicial o en dosis bajas (0,1 a 0,2 mg) es mayor y luego, con dosis superiores,
la taquicardia es pasajera (no superior a 30 minutos), mientras que en el caso
de la atropina la duración de la taquicardia es prolongada.
Sobre los vasos arteriales existe fundamentalmente
inervación simpática. Las arterias con inervación parasimpática son muy pocas
(en pene, en cabeza y cuello; en músculos esqueléticos no está comprobada en el
hombre pero sí en el perro y el gato) y la función colinérgica no está en juego
en la regulación de la resistencia periférica que es neuromodulada,
exclusivamente, por la descarga de noradrenalina. Consecuentemente, la
administración de atropina o derivados no modifican la presión arterial
diastólica.
La falta de inervación parasimpática en el músculo liso y en
el endotelio arterial no significa inexistencia de receptores muscarínicos; por
el contrario, en dichos tejidos la densidad y sensibilidad de tales receptores
es muy marcada. A nivel endotelial se ponen de manifiesto cuando se administra
acetilcolina o ésteres de la colina, los que inducen vasodilatación e
hipotensión arterial por liberación de óxido nítrico. La atropina y derivados
bloquean competitivamente estos efectos.
La atropina desencadena una vasodilatacón cutánea en cuello
y cara de mecanismo desconocido. Podría depender de una liberación de
histamina.
Tracto urinario
La atropina inhibe las respuestas provocadas por la
liberación tónica de acetilcolina en los uréteres, dilatándolos. A nivel
vesical, antagoniza la descarga de acetilcolina sobre el detrusor en el momento
del reflejo de micción.
Tracto biliar
La atropina desarrolla una muy pobre acción inhibitoria de
la contracción de la vesícula biliar y de los conductos biliares. Mayor
efectividad antiespasmódica sobre el tracto biliar tienen los nitritos y las
metilxantinas (teofilina principalmente).
Tracto respiratorio
- Secreciones de vía aérea: La atropina produce una
inhibición de las secreciones a nivel nasal, faríngeo, laringotraqueal y
bronquial. Estos efectos son la base de la indicación de atropina o
escopolamina en la medicación preanestésica.
- Músculo liso bronquial: Sobre la musculatura lisa la
disminución de su contracción (broncodilatación) es de grado leve o mediano,
siempre inferior al obtenido con los agonistas adrenérgicos ß2.
Glándulas sudoríparas
Las glándulas sudoríparas reciben inervación anatómicamente
simpática; sin embargo, la mayoría de las fibras son colinérgicas y liberan
acetilcolina, la cual incrementa la secreción acuosa a través de la
estimulación de receptores muscarínicos. Las glándulas sudoríparas reciben,
también, fibras que descargan noradrenalina, la cual estimula la secreción
ecbólica en palmas y axilas.
La atropina bloquea la secreción sudorípara de origen
muscarínico. Este efecto se observa con las menores dosis terapéuticas. En
presencia de dosis tóxicas la inhibición de la sudoración es alta pudiendo
observarse un aumento de la temperatura corporal (este efecto de hipertermia se
desarrolla más fácilmente en los niños, en quienes se denomina ''fiebre
atropínica”).
Sistema nervioso central
La atropina desencadena efectos excitatorios y depresores
sobre el SNC. Con dosis medianas y altas predominan los primeros y con muy
altas se manifiestan los segundos.
A nivel bulbar los efectos estimulantes sobre los centros
vagales desencadenan la bradicardia ya mencionada.
En dosis altas la estimulación central es notoria
manifestándose por inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones y
delirios (delirio atropínico). E1 incremento aún mayor de la dosis lleva a la
depresión, sobreviene el coma, parálisis bulbar y muerte.
La escopolamina causa, generalmente, en dosis terapéuticas,
somnolencia, euforia, amnesia, fatiga y sueño. Las mismas dosis, en algunos
pacientes pueden producir excitación, alucinaciones y delirios.
El efecto amnésico de la escopolamina es el que permite su
uso junto a la morfina; la atropina no produce amnesia.
Efecto antiparkinsoniano
Si bien pertenece al SNC, este efecto merece considerarse
por separado, debido a su importancia terapéutica. Ambos alcaloides de la
belladonna poseen propiedades inhibitorias sobre el temblor parkinsoniano. A
nivel del cuerpo estriado, los bloqueantes muscarínicos disminuyen la actividad
de las neuronas colinérgicas intrínsecas cuya función resulta aumentada por la
falta de la inhibición dopaminérgica tanto en el Parkinson idiopático como
farmacológico (bloqueantes dopaminérgicos).
Efectos de la atropina en función de la dosis
Aunque en la actualidad la atropina prácticamente no se
aplique en clínica general, es importante conocer los efectos que se observan
con el incremento de su dosis (tabla 5) como modelo para los restantes
antimuscarínicos de amplio uso. Los síntomas observados con las dosis más
altas, constituyen lo que se denomina intoxicación atropínica.
DERIVADOS SEMISINTETICOS DE LOS ALCALOIDES NATURALES
Dentro de los derivados semisintéticos de la atropina
tenemos drogas con nitrógeno terciario como la homatropina y otras con amonio
cuaternario como la butilescopolamina y el bromuro de metilhomatropina.
Homatropina
Es un antagonista 10 veces menos potente que la atropina. Se
emplea exclusivamente en oftalmología, en forma tópica, como midriático y
ciclopléjico, en solución al 2 y 5%. La duración de los efectos es de 1 a 3
días (con la atropina, es de 7 a 12 días).
Bromuro de butilescopolamina
Se emplea fundamentalmente para inhibir las contracciones
espasmódicas del músculo gastrointestinal o de la vía urinaria. La dosis media
es de 10 mg tres veces por día en el hombre adulto.
Bromuro de metilhomatropina
Se emplea fundamentalmente en desórdenes esapasmódicos
gastrointestinales. Es menos potente que la atropina como antimuscarínico
(dosis de 2,5 a 5 mg) pero es cuatro veces más potente como bloqueante
ganglionar.
BLOQUEANTES MUSCARINICOS SINTETICOS
Derivados sintéticos con nitrógeno terciario
Son fármacos que se absorben bien a nivel gastrointestinal y
a nivel conjuntival. El ciclopentolato y la tropicamida se emplean en
oftalmología en soluciones al 0,5 y 1 %. La duración de la midriasis es de 24
horas para el ciclopentolato y de, aproximadamente, 6 horas para la
tropicamida. La eucatropina se emplea en soluciones del 2 al 5 %; solamente
produce midriasis, que se recupera rápidamente.
Derivados sintéticos con amonio cuaternario
Metantelina
Esta sustancia posee mayor actividad bloqueante ganglionar
que la atropina. Altas dosis pueden causar impotencia e hipotensión postural.
Dosis tóxicas pueden provocar parálisis de la respiración por bloqueo
neuromuscular. Se emplea en desórdenes gastrointestinales. Su dosis oral es de
50 mg cada 6 horas.
Propantelina
Tiene propiedades similares a la metantelina pero es 2 a 5
veces más potente como antimuscarínico y aproximadamente 2 veces más potente
como bloqueante ganglionar. La dosis media por vía oral es de 15 mg cada 6
horas.
FARMACOCINETICA DE LOS BLOQUEANTES MUSCARINICOS
Absorción
Los alcaloides de la belladonna son absorbidos rápidamente
por el tubo digestivo y en forma completa, luego de su administración oral. Los
derivados de amonio cuaternario son dificultosamente absorbidos, no superándose
el 25% de la dosis administrada.
Con respecto a la absorción luego de su aplicación tópica en
la conjuntiva ocular, la misma es rápida y completa para los derivados de
nitrógeno terciario y es pobre para los derivados de amonio cuaternario.
Distribución
Los derivados de nitrógeno terciario se distribuyen
ampliamente en lo tejidos y atraviesan la barrera hematoencefálica. Los
derivados cuaternarios prácticamente no ingresan al SNC.
Metabolismo y excreción
La atropina se metaboliza en un alto porcentaje (50-70%),
desconociéndose la identidad de los metabolitos. Tanto la droga no modificada
como sus productos de biotransformación se eliminan fundamentalmente por orina.
La vida media beta de la atropina es de alrededor de 2 horas.
Ciertas especies animales (entre ellas algunas variedades de
conejo) se caracterizan por presentar una enzima denominada atropina esterasa,
que hidroliza con gran eficacia al alcaloide siendo esta la causa de la
resistencia aún a dosis muy elevadas del mismo.
BLOQUEANTES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES M1
Pirenzepina
La pirenzepina es una droga de síntesis, muy hidrofílica,
que atraviesa con dificultad las barreras biológicas. Se absorbe en el tubo
digestivo un 20 - 30 %, alcanza su pico plasmático aproximadamente a las 2
horas, tiene una vida media plasmática de 11 horas, no se liga a las proteínas
plasmáticas, no atraviesa la barrera hematoencefálica, se distribuye en el
espacio extracelular y se elimina por riñón sin biotransformarse.
La pirenzepina se caracteriza por sus efectos terapéuticos
en la enfermedad ulcerosa gastroduodenal. En el hombre, esta droga evidencia
una inhibición de la secreción ácida del estómago, principalmente, por
disminuir el volumen secretorio. A nivel de la experimentación animal, la
pirenzepina inhibe la secreción ácida gástrica inducida por diferentes
secretagogos tales como la histamina, gastrina y acetilcolina. Las dosis
efectivas de la pirenzepina administrada por vía oral son 25 a 50 mg, 2 veces por
día.
Es importante destacar que la selectividad de la pirenzepina
por los recptores M1 no supera un orden de magnitud.
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