domingo, 21 de marzo de 2010
Rama de la farmacología que estudia el paso de las drogas a través del organismo en función del tiempo y de la dosis. Comprende el proceso LADME(Liberación,absorción,distribución, metabolismo y excreción).
La farmacocinética incluye el conocimiento de parámetros tales como: El volumen de distribución aparente, que surge de relacionar la dosis administrada con la concentración plasmática alcanzada, dato útil para encontrar la dosis inicial de carga; El clearance o aclaramiento de la droga, que puede definirse como el volumen de plasma que es aclarado o eliminado de una droga en la unidad de tiempo; Vida media plasmática o vida media de eliminación(T1/2), es el tiempo requerido para eliminar del organismo el 50% de la dosis de un fármaco. También es importante la Biodisponibilidad, que es la cantidad de droga que llega a circulación en forma inalterada luego de los procesos de absorción.
La palabra Farmacocinética fue empleada por primera vez por Dost en 1953 para describir los procesos de velocidad de cambio de las concentraciones de los fármacos en el organismo."Wagner"la establece como el estudio de las velocidades de cambio de la concentración de fármacos y sus metabolitos en los fluidos biológicos, tejidos y excretas, así como también el de la respuesta farmacológica y la construcción de modelos adecuados para la interpretación de tales datos.
El paso de las drogas a través del organismo implica además conocer con cierta profundidad las vías de administración de los farmacos y los mecanismos de acción de los mismos(Farmacodinamia).
Paso de las drogas a través de las membranas biológicas:
Es indispensable conocer la estructura de la membrana celular debido a sus estrecha e importante relación con la farmacocinetica, que implica el pasaje del fármaco a través de las membranas. La membrana celular consiste en una capa bimolecular de lípidos, con moléculas de proteínas intercaladas que adquieren un espesor de 70 a 80 anstrom. Los componentes de la membrana celular son básicamente proteínas 52%, lípidos 40% y carbohidratos 8% y su estructura juega un papel importante en farmacologia.
a) Lípidos de la membrana.-
b) Proteínas de membrana.-
Importancia de los componentes de la membrana celular
Los fosfolipidos desempeñan importantes funciones como barrera semipermeablede la membrana celular. Son capaces de sufrir metilaciones a traves de metiltransferasas de membrana, produciendo con estos cambios cierta fluidez en las membranas y hasta dar un lugar en aumento de receptores. Por ejemplo los agonistas beta adrenergicos al unirse al receptor estimulan la metilacion de fosfolipidos y se potencia el acoplamiento agonista receptor. Al mismo tiempo el aumento de metilacion incrementa el numero de receptores disponibles al ponerlos al descubierto.
Los glucolipidos y glucoproteinasson importantes debido a que modulan las propiedades de los recptores y sirven de enlace entre molecula y el receptor.
Las proteinas de membrana son de gran importancia existiendo en relevancia a una funcion especifica como receptor mismo, proteinas bombas(transportadores de moleculas), proteinas canal, enzimas de membranas etc.
Absorcion de los fármacos.- Para que un farmaco cumpla su funcion farmacologica en el sitio de accion es necesario que sufra los mecanismo de absorcion. Esto implica obligadamente el pasaje de dicho farmaco a traves de membranas biologicas semipermeables para finalmente alcanzar la circulacion.
- Transporte pasivo.-Las moleculas atraviesan las membranas por transporte pasivo siguiendo basicamente los siguientes parametros: Ley de Fick(Principio de difusion), segun el cual cuando un sustrato alcanza una concentracion equivalente o similar a ambos lados de la membrana dicho paso(el transporte neto) semipermeable se interrumpe. El coeficiente de particion lipido/agua, la mayoria de farmacos son acidos o bases debiles que cuando estan en solucion pueden atravesar las membranas celulares dependiendo de la tendencia lipida o acuosa que presentan frente a las membranas, es decir, que mientras mas tendencia lipidica posean entonces su paso a traves de éstas sera mucho mas facil.Gradiente de concentracion, a mayor grado de concentracion a un lado de la membrana, mayor facilidad para el pasaje de la droga a traves de la misma.
La palabra "Farmacocinética" fue empleada por primera vez por Dost en 1953 para describir los procesos de velocidad de cambio de las concentraciones de fármacos en el organismo humano o animal. El propósito de la Farmacocinética, como lo establece Wagner, es el estudio de las velocidades de cambio de la concentración de fármacos y sus metabolitos en los fluidos biológicos, tejidos y excretas, así como también el de la respuesta farmacológica y la construcción de modelos adecuados para la interpretación de tales datos.
Los grandes avances alcanzados en los últimos años en esta disciplina han culminado con la aplicación clínica de los conceptos farmacocineticos al terreno practico mediante lo que se denomina la farmacocinética clínica.
La farmacocinetica clínica es una disciplina de las ciencias de la salud que tiene por objeto la aplicación de la farmacocinetica a la seguridad y el manejo terapéutico efectivo del paciente individual.
La farmacocinetica se caracteriza fundamentalmente, entre otros aspectos, por la construcción de modelos que representan un sistema de compartimientos en el organismo y en los cuales se supone que se distribuye el fármaco una vez ingresado a él: Un compartimiento puede ser un grupo de tejidos con características fisiológicas y fisicoquimicas similares, tales como fluido sanguíneo, afinidad por fármacos, etc., que se examinaran mas adelante. Después de su introducción al torrente sanguíneo, por un proceso de absorción o bien con una inyección intravenosa, el fármaco se distribuye en estos compartimientos. Este proceso de distribución es, por lo general, rápido y se caracteriza por ser reversible. De este modo, el fármaco presente en la sangre se encuentra en estado de equilibrio con el fármaco en otros líquidos, tejidos u órganos de distribución. Como consecuencia de este equilibrio, los cambios de concentración del fármaco en la sangre indican cambios de concentración en otros compartimientos. En cambio, la transferencia de fármacos de la sangre a la orina o a otros compartimientos de excreción así como los procesos de biotransformacion de los fármacos en el plasma o tejidos a productos metabolicos, la mayoría de las veces inactivos, suelen ser irreversibles. Esta irreversibilidad da lugar al proceso denominado eliminación, que comprende todos aquellos mecanismos que determinan la "eliminacion" del fármaco desde el organismo ya sea por excreción urinaria, metabolismo o eliminacion por otras vías (pulmones, sudor, etc.).
El conjunto de procesos que intervienen en la distribución del fármaco en el cuerpo puede ser esquematizado de la siguiente manera:
PARAMETROS FARMACOCINETICOS
La elaboracion de modelos farmacocineticos presenta la ventaja de poder usar el razonamiento matematico, lo que permite definir un cierto numero de parametros a los cuales se les puede atribuir diferentes valores numericos con el objeto de aproximarse al maximo a los hechos biologicos. Cabe señalar que los modelos de los cuales separte no constituyen mas que una hipotesis de trabajo que debe ser comprobada mediante diferentes experiencias. Si existe una concordancia entre los parametros determinados experimentalmente y el modelo escogido, se podra considerar la hipotesis de partida como valida y sera entonces posible sacr conclusiones respecto a la cinetica del fenomeno estudiado.
Asi como una molecula definida se caracteriza por poseer sus propias constantes fisicoquimicas, en el plano biologico un medicamento posee constanes que dan cuenta de su comportamiento en el organismo. Segun la definicion de farmacocinetica, en cualquier momento deben existir relaciones de proporcionalidad entre las cantidades de farmaco presente en los diferentes compartimientos. Sobre este postulado se funda la elaboracion de constantes biologicas de los farmacos.
a) Volumen de Distribucion Aparente: El concepto de Volumen de Distribucion fue introducido pro Dominguez para establecer un parametro matematico que relacione la cantidad de farmaco en el cuerpo con la concentracion plasmatica. Se define habitualmente como el volumen de liquido del cuerpo en el cual el farmaco aparentemente se disuelve.
El conjunto de procesos que intervienen en la distribución del fármaco en el cuerpo puede ser esquematizado de la siguiente manera:
PARAMETROS FARMACOCINETICOS
La elaboracion de modelos farmacocineticos presenta la ventaja de poder usar el razonamiento matematico, lo que permite definir un cierto numero de parametros a los cuales se les puede atribuir diferentes valores numericos con el objeto de aproximarse al maximo a los hechos biologicos. Cabe señalar que los modelos de los cuales separte no constituyen mas que una hipotesis de trabajo que debe ser comprobada mediante diferentes experiencias. Si existe una concordancia entre los parametros determinados experimentalmente y el modelo escogido, se podra considerar la hipotesis de partida como valida y sera entonces posible sacr conclusiones respecto a la cinetica del fenomeno estudiado.
Asi como una molecula definida se caracteriza por poseer sus propias constantes fisicoquimicas, en el plano biologico un medicamento posee constanes que dan cuenta de su comportamiento en el organismo. Segun la definicion de farmacocinetica, en cualquier momento deben existir relaciones de proporcionalidad entre las cantidades de farmaco presente en los diferentes compartimientos. Sobre este postulado se funda la elaboracion de constantes biologicas de los farmacos.
a) Volumen de Distribucion Aparente: El concepto de Volumen de Distribucion fue introducido pro Dominguez para establecer un parametro matematico que relacione la cantidad de farmaco en el cuerpo con la concentracion plasmatica. Se define habitualmente como el volumen de liquido del cuerpo en el cual el farmaco aparentemente se disuelve.
Despues de una inyeccion intravenosa, el farmaco se distribuye y se equilibra con todos los tejidos. Una vez que se logra el equilibrio esta relacion no cambia, de modo que el volumen de distribucion "Vd" puede obtenerse de la relacion:
Respecto de aquellos farmacos con los cuales el equilibrio se alcanza en forma muy rapida, solo puede definirse un volumen de distribucion, pero si la distribucion depende del tiempo, como cuando se realiza en organos y tejidos de dificil acceso para el farmaco, ell volumen de distribucion es funcion del tiempo que tarda en lograrse el equilibrio. Por lo general, en estos casos es posible definir dos volumenes de distribucion: uno cuando el farmaco alcanza el equilibrio con los tejidos altamente irrigados y otro para el equilibrio total.
La relacion antes señalada, que da el valor del volumen de distribucion, no puede ser aplicada en la practica a la mayoria de los farmacos ya que en l organismo, considerado como un compartimiento abierto, el farmaco apenas ingresa al torrente circulatorio y los tejidos de distribucion comienza a eliminarse. En consecuencia, la concentracion plasmatica va cambiando con el tiempo. Solo aquellas substancias que son eliminadas del plasma con mucha lentitud pueden ser tratadas de esta manera, como sucede con el Azul de Evans. Este colorante no se distribuye a otros tejidos u organos y queda confinado solamente en el volumen plasmatico, de modo que, si se conoce la cantidad de farmaco inyectado por via intravenosa y la concentracion plasmatica, al cabo de un tiempo prudencial para permitir su distribucion homogenea en el torrente circulatorio, puede determinarse el volumen de distribucion de esta substancia, el cual, en este caso, es igual al volumen plasmatico. Y ademas se conoce el valor del hematocrito, puede calcularse el volumen sanguineo.
En la practica, el volumen de distribucion aparente de un farmaco suele calcularse administrando una inyeccion intravenosa de éste; luego se determina la concentracion plasmatica a diferentes tiempos despues de la inyeccion y la serie de concentraciones se representa graficamente en funcion del tiempo en papel semilogaritmico o bien se elabora un grafico de coordenadas cartesianas que exprese la concentracion plasmatica en logaritmo, como se ilustra en la siguiente Figura:
La extrapolacion de la recta obtenida hasta tiempo inicial nos proporciona la concentracion inicial "Co". Finalmente, basta dividir la dosis administrada por el valor Co de la extrapolacion:
Sin embargo como lo ha hecho notar Nelson, el error en la determinacion del volumen de distribucion puede ser muy distinto del volumen real si existen dos compartimientos de distribucion con volumenes diferentes y mas aun si el volumen del compartimiento periferico o extravascular es grande y la velocidad para alcanzar el equilibrio es baja. El error depende de los valores relativos de los volumenes de ambos compartimientos y de las velocidades de intercambio entre ellos.
El volumen de distribucion no tiene significado fisiologico directo y no se refiere al volumen real de algun compartimiento. Depende de muchos factores, entre otros, del flujo sanguineo en los diferentes tejidos, del coeficiente de particion lipido/agua del farmaco, de la afinidad de éste con las proteinas plasmaticas, etc. Es por esto que el volumen de distribucion aparente es una constante tipica del farmaco y su accesibilidad a los compartimientos depende de las caracteristicas fisicoquimicas de estos. Si el farmaco queda confinado en cierto sector del cuerpo, el volumen de distribucion es igual al volumen de este espacio, como sucede con el Azul de Evans antes mencionado. En cambio, la antipirina se distribuye en toda el agua del organismo, por lo que el volumen de distribucion indicara la cantidad del liquido corporal, propiedad que se aprovecha para determinar la retencion de agua en el cuerpo o el estado de deshidratacion de un individuo.
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